Она смеется, как мать - читать онлайн книгу. Автор: Карл Циммер cтр.№ 118

Но простой арифметики недостаточно, чтобы точно описать природу мозаицизма. Существует вероятность, что после возникновения мутации клетка погибнет. В наших телах может происходить своеобразный внутренний естественный отбор, благоприятствующий клеткам, которые сохранили тот геном, что был у оплодотворенной яйцеклетки. Кроме того, некоторые мутации могут быть безвредны и накапливаться, не оказывая никакого влияния – ни плохого, ни хорошего. Не имея технологий для проверки ДНК, ученые не могли найти подтверждений ни для одной из этих возможностей. Им удавалось описывать новые примеры мозаицизма у человека, только когда его проявлений было сложно не заметить.

Вот пример. 5 августа 1959 г. в Медицинском центре Нью-Йоркского университета родился ребенок одновременно с пенисом и влагалищем, но без семенников ^[821]. Врачи взяли клетки костного мозга новорожденного, чтобы изучить его половые хромосомы. Из 20 клеток, которые были исследованы медиками, восемь содержали мужской набор: одну X- и одну Y-хромосому. А в 12 была только одна X-хромосома.

Врачи поняли, что первоначально в зиготе присутствовали X- и Y-хромосомы. Но на каком-то этапе беременности делящаяся клетка эмбриона случайно не передала Y-хромосому одной из дочерних. Без Y-хромосомы дочерняя клетка не могла вырабатывать некоторые белки, участвующие в формировании мужской анатомии. Она разделилась и дала начало другим клеткам без Y-хромосомы, способствовавшим образованию некоторых женских анатомических особенностей. Ребенок получился мозаичным, с клетками XY и X0.

По мере того как ученые выясняли все больше подробностей о развитии эмбрионов, оказывалось, что другие признаки тоже обусловлены мозаицизмом. Линии Блашко, например, видны уже при рождении ребенка, следовательно, существует вероятность какого-то генетического нарушения. Но генетики не обнаруживали родственников такого ребенка с подобной проблемой – значит, эта мутация не передается от родителей к детям.

В 1983 г. группа израильских генетиков исследовала хромосомы мальчика, правая сторона тела которого была испещрена линиями Блашко ^[822]. Ученые взяли для изучения эпителиальные клетки из его мочи, клетки кожи рук и лейкоциты. В клетках кожи с правой руки и в половине лейкоцитов оказалась лишняя копия хромосомы 18. Остальные клетки были нормальными. Специалисты пришли к выводу, что хромосомная ошибка возникла на ранних этапах развития организма. Образовалась новая линия клеток, в каждой из которых была лишняя копия упомянутой хромосомы. Позже из этих клеток сформировались разные ткани, в том числе клетки иммунной системы и кожи. Видимые изменения появились за счет тех клеток кожи, где была мутация.

Джозеф Меррик тоже оказался мозаиком, хотя распутать его случай было очень сложно. В течение многих лет после смерти Человека-слона врачи в целом соглашались, что у него был нейрофиброматоз – наследственное заболевание, при котором нейроны склонны образовывать доброкачественные опухоли. Хотя у Меррика действительно имелись некоторые симптомы нейрофиброматоза, другие исследователи отмечали, что у него наблюдались и те, что не соответствовали диагнозу. Например, разрастание ступней не относится к симптомам нейрофиброматоза.

В 1983 г. специалисты нашли еще несколько человек с таким же набором симптомов, как у Меррика. Это заболевание назвали синдромом Протея ^[823]. Оно встречается реже чем один раз на миллион. Но, хотя болезнь Меррика к этому времени уже получила название, ученые все еще не понимали ее причины. В начале 2000-х гг. Лесли Бизекер, генетик из Национального научно-исследовательского института генома человека в Бетесде (штат Мэриленд), возглавил поиск генетических механизмов заболевания ^[824]. Он с коллегами получил от шести людей с синдромом Протея образцы пораженной кожи, здоровых тканей и крови.

Вместо того чтобы искать большие хромосомные изменения, ученые использовали новый метод, который называется «секвенирование экзома». Они расшифровали все белок-кодирующие фрагменты генома, а это примерно 37 млн пар оснований в одной клетке. Исследователи обнаружили, что у всех шести пациентов имелась сходная мутация. Она затрагивала ген akt1, который, как было известно, важен для контроля над ростом клеток. Но эта мутация присутствовала не во всех клетках, а только в некоторых. Такая неоднородность означала, что синдром Протея – это разновидность мозаицизма.

Затем группа Бизекера исследовала еще 29 человек с синдромом Протея. Ученые определили последовательность гена akt1, взятого из клеток различных тканей этих людей. Они обнаружили сходные мутации в больной коже у 26 человек. Однако ни в одном из исследованных лейкоцитов специалисты мутацию не нашли.

Бизекер и его коллеги вырастили некоторые клетки в культуре, чтобы посмотреть, как повлияет на них эта мутация. Оказалось, что она не выключает ген akt1. Напротив, ген становится более активным, стимулируя рост кожи и костей – именно это и ожидалось от мутации, породившей Человека-слона. Так ученые впервые использовали секвенирование экзома, чтобы выяснить причину мозаичного заболевания. А узнав, какой ген отвечает за развитие синдрома Протея, можно искать лекарство для борьбы с болезнью. Команда Бизекера нашла одно из них, и первые результаты тестирования уже многообещающи. Теперь, когда мы знаем, что заболевание Джозефа Меррика – это случай мозаицизма, в один прекрасный день оно сможет стать излечимым ^[825].

__________

По ходу того как ученые определяли генетические причины других мозаичных заболеваний, выяснялась последовательность событий при реализации нашей внутренней наследственности ^[826]. Мутации могут возникать на любом этапе развития, начиная с первого деления зиготы и заканчивая последним митозом перед смертью ^[827]. В зависимости от момента возникновения мутации заболевание может затронуть несколько клеток или же, напротив, много. Заболевание кожи, которое называется CHILD-синдром ^[828], возникает на ранних этапах развития, когда у эмбриона образуются правая и левая сторона. При этом заболевании формируется наполовину светлое, наполовину темное тело. Линии Блашко возникают значительно позже, когда уже начинает развиваться кожа эмбриона. Клетки эпидермиса потоками расходятся от средней линии по поверхности тела ^[829]. Если у них возникает мутация в пигментных генах, то на коже образуются полосы.