Вирусы и эпидемии в истории мира. Прошлое, настоящее и будущее - читать онлайн книгу. Автор: Майкл Олдстоун cтр.№ 104

Джон Коллиндж и его коллеги из лондонского отделения Медицинского исследовательского совета по прионам (скрепи) сообщили³⁷, что 11 пациентов в обследованной ими популяции были инфицированы куру до запрета на ритуальный каннибализм и что период инкубации болезни составлял у них от 39 до 56 лет. Подразумевалось, что вновь обнаруженные случаи могли быть представлены генетически наиболее восприимчивыми индивидами или подвергавшимися воздействию более высоких доз возбудителя болезни, и что потребуются дополнительные 50 лет или около того, прежде чем станет известно, были ли эти губчатые энцефалопатии ограничены несколькими лицами, скажем, менее, чем несколькими сотнями, или это будут тысячи или более заболевших. В некотором смысле, эксперимент по определению этих результатов включал миллионы людей, питавшихся британской говядиной от потенциально больных энцефалопатий коров, по крайней мере, с 1985 года, когда заболевание было впервые выявлено, и до самого начала 1989 года, когда был запрещен опасный корм для скота или когда зараженный крупный рогатый скот был впоследствии исключен из источников питания человека. Таким образом, точное понимание долгосрочных результатов может быть еще впереди.

По состоянию на 2017 год было зарегистрировано 227 случаев нБКЯ. Генетически эти несчастные заболевшие имеют (гомологичны по) аминокислоту метионин в положении 129 прионного белка. Этот белок, когда он свернут в аномальную структуру бета-слоя, ответственен за развитие БКЯ и его инфекционную трансмиссивность^8-11. Но человеческий прионный белок может содержать аминокислоты метионин или валин в положении 129. В нормальной европеоидной популяции (то есть у людей без БКЯ) 40 % гомологичны по аминокислоте метионина в положении 129 прионного белка, но все пациенты с нБКЯ также имеют эту гомологию по метионину. 10 % нормальной популяции гомологичны по валину, а оставшиеся 50 % гетерологичны; то есть они имеют остатки метионина/валина в положении 129. Экспериментальный анализ роли этих различных аминокислотных остатков может быть достигнут с использованием мышей, у которых ген приона удален (инактивирован) и заменен (изменен) геном человеческого приона, экспрессирующего либо метионин/метионин, либо метионин/валин или валин/валин в остатке 129. Когда трансгенных мышей с этой заменой, полученной биоинженерным методом, инокулировали тканью БКЯ или нБКЯ человека, наиболее чувствительными к симптомам заболевания оказались животные, несущие метионин/метионин. И напротив, мыши, экспрессирующие валин/валин, устойчивы к этому заболеванию. У мышей, экспрессирующих гетерологичный метионин/валин в остатке 129, развивались поражения головного мозга, так что они были восприимчивы; но болезнь у них начинается позже и в менее тяжелой форме, чем у мышей, экспрессирующих метионин/метионин. Таким образом, один аминокислотный остаток в положении 129 влияет на инкубационный период БКЯ и серьезность возможных симптомов заболевания^37-43. Интересно, что 10 из 12 пациентов с длительным инкубационным периодом куру в остатке 129 имели метионин/валин³⁷.

Потенциальная связь между ГЭ КРС и новым вариантом БКЯ была установлена путем экспериментального заражения ГЭ КРС трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий прионный белок, и приматов. Увеличение числа заболевших нБКЯ до 227 человек примерно за 30 лет может означать конец этой саги. С другой стороны, очень длительный инкубационный период, зарегистрированный у пациентов с куру, подобный медленно выплывающему айсбергу, может предвещать еще много инцидентов.

Особенно тревожным наблюдением является то, что кровь, перелитая от индивидов в период инкубации нБКЯ, когда донор был клинически здоровым, передала нБКЯ нескольким реципиентам^{10,25,29-32,34-36}. Таким образом, запасы крови, используемой в терапии человека, могут быть загрязнены. В результате любой человек, родившийся в Соединенном Королевстве до или во время вспышки коровьего бешенства, не имеет права быть донором крови. Это ограничение исключает значительную часть населения, включая молодых людей, родившихся после 1996 года, которые сейчас слишком молоды, чтобы быть донорами, но при иных обстоятельства могли бы стать ими. Это масштабное исключение серьезно ограничивает поставки британской донорской крови и препаратов крови. Поэтому Соединенному Королевству пришлось импортировать значительную долю донорской крови и продуктов крови. В Соединенных Штатах подобная дилемма также существует, хотя и не в столь серьезной степени. В настоящее время всем постоянным жителям США, проживавшим в Соединенном Королевстве с середины 1980-х до середины 1990-х годов, запрещено сдавать кровь, что ограничивает число потенциальных доноров страны примерно на 10 %. Помимо этого, следующий вопрос заключается в том, какие меры предосторожности должны осуществляться или какая информация должна предоставляться постоянным жителям США, проживавшим в Соединенном Королевстве с середины 1980-х до середины 1990-х годов, в том числе путешественникам, правительственным чиновникам, сотрудникам вооруженных сил и их иждивенцам, которые питались британской говядиной в этот период? Эта группа может насчитывать около 1 миллиона человек.

Что же касается специфичности прионов как патогенов, то только после их модификации в аномальную структуру они ассоциируются с губкообразными энцефалопатиями, такими как БКЯ и ГЭ КРС. Кроме того, в своей нормальной конфигурации прионы уникальны для каждого вида, поэтому, например, человеческие прионы отличаются от прионов коровы или мыши. Чтобы выяснить, обладает ли «материал» из мозга бешеных коров или любого другого животного прионным заболеванием, таким как хроническое истощающее заболевание оленей и лосей, можно модифицировать человеческие прионы и вызывать экспериментальные заболевания в лабораторных условиях. Так, с помощью генно-инженерных методик мыши были генетически модифицированы таким образом, что стали экспрессировать нормальные человеческие прионные белки, после чего им вводили препараты из мозга от изучаемых больных животных.

В эволюционном плане животное, доступное для экспериментов и наиболее близко напоминающее человека, это яванская макака (Macaca fascicularis). Структура прионных белков этих обезьян на 96 % идентична человеческим прионным белкам. На основании этого для моделирования прионной инфекции человека этим обезьянам инокулировали агент БКЯ или его новый вариант и наблюдали за передачей заболевания⁴⁴. Когда материал от коровы с ГЭ КРС был введен в мозг макак, у них развилось прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, включавшее такие нарушения, как депрессия, потеря равновесия и покачивание. Эти симптомы появились в течение 150 дней после инокуляции и прогрессировали в течение следующих 10–23 недель⁴⁴. После гибели животных патологоанатомическое исследование их мозга выявило признаки губчатого энцефалита с особенностями, более сходными с наблюдаемыми в мозге бешеных коров, чем в мозге пациентов со спорадической БКЯ или в мозге яванских макак, инокулированных тканями мозга от пациентов с БКЯ. Клинические, молекулярные и невропатологические особенности, обнаруженные у яванских макак с БКЯ, имели поразительное сходство с наблюдаемыми у молодых взрослых людей или подростков в Британии, и этот результат убедил многих в исследовательском сообществе, что агент коровьего бешенства вызвал недавнюю вспышку заболевания у людей. Тем не менее некоторые продолжают не соглашаться и утверждать, что связь между коровьим бешенством и новым аналогичным заболеванием людей не столь очевидна. Они поддерживают альтернативную гипотезу о том, что новый вариант БКЯ не связан с ГЭ КРС, и появился или был недавно выявлен вследствие повышенного внимания к заболеванию в последнее время. Чтобы решить этот вопрос, необходимы результаты двухчастного теста. Во-первых, ткань от животных с ГЭ КРС должна однозначно передавать инфекцию обезьянам и трансгенным мышам, экспрессирующим человеческий прионный белок. Во-вторых, должен быть доказан характерный химический паттерн прионных белков (в частности, высокое соотношение дигликозилированных и негликозилированных форм), выделенных из тканей мозга животных, инфицированных ГЭ КРС, и из мозга животных, инокулированных БКЯ, а также людей с новым вариантом БКЯ^45-47; и эти паттерны должны четко отличаться от паттерна прионов спорадической БКЯ.