ДНК. История генетической революции - читать онлайн книгу. Автор: Кевин Дэвис, Эндрю Берри, Джеймс Д. Уотсон cтр.№ 40

Крупнейшая и, пожалуй, наиболее важная группа подобных препаратов – это рецепторы, сопряженные с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), – семейство трансмембранных рецепторов, выполняющих функцию активаторов внутриклеточных путей передачи сигнала, приводящих в итоге к клеточному ответу. Это тип молекул, которые находятся снаружи клетки и служат проводником сигналов между клеткой и окружающей ее средой. GPCR обеспечивают работу органов зрения, обоняния, участвуют в работе иммунной системы и многих других сигнальных систем. Так, когда человек принимает атропин, расширяющий зрачки, либо морфин, притупляющий невыносимую боль, эти препараты модулируют сигнальные пути различных GPCR. В 2012 году Роберт Лефковитц (Университет Дьюка) и Брайан Кобилка (Стэнфордский университет) совместно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за сложные исследования атомной структуры и биохимической функции GPCR. Известно, что сотни уже изученных GPCR служат мишенью примерно для 30 % лекарств, присутствующих на современном рынке; среди них Zyprexa для лечения шизофрении и Zantac для борьбы с язвой желудка.

Теперь, когда мы рассматриваем механизм действия этих лекарств на новом, молекулярном уровне, становится понятным, почему многие лекарства, мишенью для которых являются рецепторы, дают побочные эффекты. Рецепторы зачастую относятся к большим семействам схожих по структуре белков. Препарат действительно может «бить по непосредственной цели», то есть по рецептору, вызывающему заболевание, с которым мы боремся, но при этом случайно затрагивать и схожие рецепторы, провоцируя побочные эффекты. Интеллектуальный подход к разработке лекарств должен обеспечить более избирательное действие на отдельные рецепторы, так чтобы блокировались исключительно те из них, на которые нацелено действие препарата. Однако большинство моноклональных антител, которые на бумаге кажутся просто превосходными, очень часто пробуксовывают при практическом применении, и извлечь из них прибыль оказывается еще более сложным делом.

Несмотря на имеющиеся успехи препаратов, действие которых направлено на рецепторы, иногда даже самые «высоконаучные» попытки по разработке такой терапии терпят фиаско. Возьмем, к примеру, SIBIA – стартап из Сан-Диего, связанный с Институтом Солка. Открытие мембранного рецептора для нейромедиатора никотиновой кислоты сулило настоящий прорыв в лечении болезни Паркинсона, но, как часто бывает в биотехнологиях, хорошая идея оказалась лишь первым шагом в начале долгого пути к научному достижению. Потенциальное лекарство, разработанное SIBIA, в итоге показало хорошие результаты только в испытаниях на обезьянах, но для людей оказалось непригодным. Другая многообещающая биотехнологическая компания, EPIX Pharmaecuticals, разработала несколько препаратов, нацеленных на GPCR, но была расформирована в 2009 году.

Тем не менее иногда такие решения оправдывают себя самым неожиданным образом. Мы уже упоминали разработанный Regeneron фактор роста нервной ткани, неожиданно проявивший себя в качестве средства для похудения. Многие другие биотехнологические прорывы также связаны с чистым везением, а не с точным расчетом и тщательной разработкой. Например, в 1991 году компания ICOS из Сиэтла, которой руководил Джордж Ратман, прославившийся еще в Amgen, работала с классом ферментов под названием фосфодиэстеразы, которые разрушают молекулы, обеспечивающие клеточную сигнализацию. Компания искала новые препараты для борьбы с повышенным давлением, но при разработке обнаружился весьма удивительный «побочный эффект». Оказалось, что полученные вещества действуют подобно «Виагре» и лечат эректильную дисфункцию, так что здесь производителям удалось сорвать такой джекпот, о котором никто даже и не мечтал ^[11].

Несмотря на процветание рынка препаратов по лечению эректильной дисфункции, все-таки основной и важнейшей движущей силой биотехнической индустрии (что совсем неудивительно) стал поиск лекарства от рака. Классический способ борьбы с раком, связанный с уничтожением клеток (при помощи облучения или химиотерапии), неизбежно губит и нормальные, здоровые клетки, что обычно дает чрезвычайно губительные для организма побочные эффекты. Научившись работать с ДНК, исследователи наконец-то начинают синтезировать препараты, нацеленные на белки, среди которых много факторов роста и их рецепторов, расположенных на поверхности клеток. Белки, на которые обратила внимание научная общественность при изучении проблем рака, обеспечивают рост и деление раковых клеток. Разработка препарата, который ингибирует лишь конкретный белок, не затрагивая другие жизненно необходимые структуры, – чудовищно сложная задача даже для экспертов по клинической биохимии. Тернистый путь от определения мишени лекарственного препарата до одобрения лекарства в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и его широкого применения на рынке лекарственных средств – это подлинная одиссея, редко занимающая менее десяти лет. При этом каждый препарат, который успешно пройдет этот непростой путь через доклинические и клинические испытания и будет одобрен, требует подстраховки со стороны биотехнологических и фармацевтических компаний, поскольку приходится тратиться и на разработку других лекарств, которые в итоге останутся не у дел.

Еще совсем недавно истории успеха таких проектов оставались единичными, теперь я с облегчением наблюдаю, как их число постоянно преумножается. Классический образец успешного противоракового лекарства – препарат Gleevec от компании Novartis, один из представителей нового класса таргетных цитостатиков, избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные характерные для опухолей генетические дефекты, эффективный в лечении хронического миелолейкоза. Препарат прицельно блокирует ростстимулирующую активность аберрантного белка, который в переизбытке синтезируют раковые клетки такого типа, и ингибирует гибридную тирозинкиназу BCR-ABL, ген которой находится на «филадельфийской хромосоме» (Ph), образующейся вследствие реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами, происходящей при данной патологии. Обычно, если прием Gleevec начинается на ранней стадии болезни, препарат обеспечивает длительные периоды ремиссии, а иногда и полное излечение. Однако к некоторым несчастным пациентам болезнь возвращается из-за новых мутаций онкогена, после которых Gleevec теряет эффективность. На основе Gleevec разработано несколько препаратов второго поколения, помогающих эффективнее сдерживать рак (мы более подробно поговорим о противораковой терапии в главе 14).

В 1998 году – ни много ни мало в пятницу тринадцатого – Джон и Эйлин Кроули узнали убийственную новость: оказалось, что их дочь Меган (в возрасте года и трех месяцев) страдает болезнью Помпе – редким генетическим расстройством, из-за которого организм не в состоянии перерабатывать сахар (гликоген). В результате сахар накапливается в теле и становится токсичен, повреждая мышечные и нервные клетки по всему организму. Ожидаемая продолжительность жизни при такой болезни обычно составляет всего два года. Джон Кроули бросил прежнюю работу в фармацевтической сфере и основал небольшую биотехнологическую компанию Novazyme специально для того, чтобы найти лекарство для Меган. Кроули продал свою компанию примерно за 135 миллионов долларов фирме Genzyme, завершившей разработку нового препарата, названного Myozyme. В 2006 году вышла книга о мытарствах Кроули под названием The Cure («Лекарство»), и после публикации Джону позвонил актер Харрисон Форд (естественно, Джон подумал, что это розыгрыш). Форд хотел снять фильм об истории семьи Кроули. В итоге вышла лента «Крайние меры», в которой Харрисон Форд сыграл ведущего исследователя. Премьера фильма состоялась в 2010 году. Миниатюрного Кроули сыграл высокорослый Брендан Фрейзер, звезда фильма «Джордж из джунглей». Кроули тогда грустно пошутил, что у кого-то в отделе подбора актеров на роли явно была дислексия.