Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - читать онлайн книгу. Автор: Несса Кэри cтр.№ 63

Все немногочисленные случаи проявлений IPEX-синдрома вызваны мутацией сигнала полиаденилирования. В нормальной последовательности ААУААА происходит замена одного основания, в итоге она выглядит как ААУГАА и больше не служит мишенью для режущего фермента²³.

Ген, в котором происходит это изменение, кодирует белок, способный включать другие гены ^[63]. Белок требуется для контролирования определенного типа иммунных клеток ^[64]. В некоторых генах такое изменение одного мотива, состоящего из 6 нуклеотидных оснований, может не представлять слишком уж серьезной проблемы, поскольку в таком случае клетка воспользуется другими, нормальными последовательностями из 6 оснований, находящимися поблизости в той же нетранслируемой области. Изменение может слегка нарушать процесс тонкой настройки, но все-таки странно, что оно способно привести к такой опасной болезни, как IPEX-синдром. Проблема разрастается до такого недуга из-за того, что нетранслируемая область в данном гене больше не содержит почти никаких подходящих шестиосновных мотивов, способных действовать как сигналы полиаденилирования. Мутация в нетранслируемой области означает, что информационная РНК не разрезается должным образом, нуклеотидные основания А не добавляются, и информационная РНК в результате оказывается очень нестабильной. Поэтому клетки почти не вырабатывают нужный белок. В сущности, воздействие мутации в этом мусорном мотиве столь же губительно, как если бы оно непосредственно нарушало деятельность зоны, кодирующей белок.

Лишь сравнительно недавно, с удешевлением технологий секвенирования, ученые начали по-настоящему исследовать нетранслируемые области молекул информационной РНК, чтобы выявлять мутации, вызывающие редкие и опасные заболевания. Можно с уверенностью сказать, что в ближайшие несколько лет мы наверняка увидим множество других работ подобного рода. Мы оптимистичны в своем предсказании еще и потому, что ученые, возможно, уже выявили еще один такой пример.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) называемый также болезнью моторных нейронов или болезнью Лу Герига, — недуг разрушительный. Он характеризуется тем, что нейроны головного и спинного мозга, контролирующие движения мышц, постепенно отмирают. Больные испытывают растущее истощение и прогрессивный паралич. Они не способны нормально говорить, глотать, дышать²⁴. Знаменитый космолог Стивен Хокинг страдает БАС, хотя его случай не совсем типичный. Страшный диагноз ему поставили, когда Хокингу был всего 21 год, тогда как у большинства страдающих БАС первые симптомы проявляются лишь в среднем возрасте. Профессор Хокинг вот уже больше полувека живет с этим заболеванием. Но, к сожалению, большинство таких пациентов умирает в течение первых 5 лет после постановки диагноза. Впрочем, иногда болезнь можно затормозить благодаря эффективному медицинскому вмешательству.

Ученые ещё далеко не всё понимают о БАС. Менее 10% случаев можно счесть наследственными. В остальных 90% случаев какие-то вариации в ДНК, возможно, вызывают предрасположенность к заболеванию, если носитель вариации встретится с каким-то триггером среды (пока эти провоцирующие факторы выявить не удалось). Возможно, у некоторых пациентов имеется мутация, которой уже достаточно для того, чтобы вызвать недуг, даже если среди близких пациента он никого не затронул. К примеру, такая мутация могла бы возникнуть в яйцеклетках или сперматозоидах родителей пациента²⁵.

Специалисты полагают, что один из генов, связанных с БАС, несет ответственность за 4% случаев, когда болезнь передается по наследству, и за 1% случаев, когда болезнь не обусловлена семейными факторами ^{[65],26,27,28}. Во всех первоначально изучавшихся случаях, связанных с этим геном, мутации наблюдались в его зонах, кодирующих белок. Теперь ученые сумели выявить 4 различных вариации в нетранслируемой области на конце данного гена. Их обнаружили у пациентов с БАС, не обладавшими никакими другими известными мутациями. Хотя вариации могут оказаться совершенно безобидными, в клетках, взятых у пациентов, выявлено аномальное распределение соответствующего белка и аномальные уровни его экспрессии. Эти находки заставляют предположить хотя бы то, что изменения в нетранслируемой области приводят к нарушениям в процессинге и трансляции самого белка, что и вызывает заболевание²⁹.

Многим детям (и немалому числу взрослых) нравится строить модели. Это можно делать самыми разными способами. Но давайте рассмотрим крайние варианты. Одним из самых популярных наборов-конструкторов в Великобритании стал в последние 30 с лишним лет «Эйрфикс» (Airfix). Маленькие пластмассовые детали самолетов, кораблей, танков и вообще почти всего, что вам может прийти в голову (как насчет бенгальских улан ^[66]?), предлагаются любителям моделирования вместе с подробными инструкциями. Моделист склеивает эти части, раскрашивает их, помещает на них переводные картинки и затем может наслаждаться законченным творением своих рук еще долгие годы.

Другая крайность — универсальная датская игрушка, которую я очень люблю. Речь идет, конечно же, о «Лего». Сейчас продается масса специализированных наборов «Лего», но основная идея в них всегда остается неизменной. Имеется сравнительно небольшое количество разновидностей компонентов, и эти детали можно соединять в любых сочетаниях по желанию пользователя. Построенную модель легко снова разобрать на исходные кирпичики, а затем использовать для создания чего-нибудь еще.

Примитивные организмы вроде бактерий тяготеют скорее к эйрфиксовскому пути. Их гены распределены четко и справедливо: каждый кодирует лишь один белок. Но чем сложнее становится организм, тем больше его геном начинает походить на «Лего»: значительно возрастает степень гибкости возможного использования компонентов. Когда мы задумываемся о том, какие же мы, люди, необыкновенные существа, можно даже воскликнуть, что на геномном уровне у нас «все потрясающе» (как сказано в известном фильме про «Лего» ^[67]).

Крайнее проявление этого феномена — сплайсинг, процесс, посредством которого наши клетки создают множество родственных друг другу белков на основе одного гена (см. рис. 2.5). Такое умение использовать компоненты гена множеством различных способов порождает невероятную биологическую гибкость и дарит организму дополнительные возможности. Мы получим некоторое представление о степени этой потенциальной вариативности обратившись к цифрам. Каждый ген человека содержит в среднем по 8 участков, кодирующих белки, и каждый из этих участков отделен от других областями мусорной ДНК ^[68]. Показано, что по меньшей мере 70% генов человека создают не менее чем по паре белков¹. Это достигается благодаря объединению различных участков, кодирующих аминокислоты. В очередной раз воспользуемся нашим примером со словом БЛЕДНОСТЬ (см. все тот же рис. 2.5). Оно позволяет нам синтезировать не только белок, обозначаемый как ЛЕНОСТЬ, но и белок, обозначаемый как ДНО. Способность создавать разные белки таким путем называется альтернативным сплайсингом.