В ходе этой экспедиции была открыта целая гряда Антильских островов, в том числе один из самых крупных, названных Колумбом Сан-Хуан-де-Пуэрто-Рико. Эта живописная и большая земля с богатой природой произвела особое впечатление на Понсе де Леона, который после ее короткого посещения по пути на Эспаньолу обрел мечту когда-нибудь принять участие в его завоевании. Несколько лет спустя уже при губернаторе Ованда Понсе де Леон проявил свои военные способности и жестокость по отношению к индейцам при завоевании провинции Игуэй, за что получил пост ее правителя. Во время пребывания в этой должности на Эспаньоле он услышал сообщение одного из оказавшихся в Игуэйе индейцев с острова Сан-Хуан, что на его родине было много золота, в подтверждение чего этот тайно показал довольно крупный слиток драгоценного металла. Этот эпизод послужил толчком томившемуся рутинными делами своей провинции Понсе де Леону к реализации неугасавшей в нем мечты о покорении Пуэрто-Рико и обретении там верховной власти и богатства Овандо дал ему устное разрешение на попытку завоевать этот остров, предоставив ему около ста солдат.
Окрыленный полученной возможностью осуществить свое заветное желание, Понсе де Леон высадился в уже знакомом ему по посещению в составе экспедиции Колумба заливе Аняско в середине лета 1506 года и приступил к покорению острова и собственному обогащению. Всего через год у него в подчинении находилась уже вся западная часть острова, была построена недалеко от залива укрепленная столица, названная им Сан-Херман, а сам глава экспедиции существенно обогатился.
За время пребывания в Пуэрто-Рико губернатор нашел в его северной части гораздо более подходящее место для столицы и заложил там новый город Пуэрто-Рико-де-Сан-Хуан. Восточная часть острова подчинялась с большим сопротивлением, но постепенно и она становилась на колени. За все эти заслуги в завоевании и заселении острова король в 1509 году назначил Понсе де Леона его губернатором, который за последующие три года правления не только повсеместно утвердил свою власть, но и невероятно разбогател за счет местного населения, прежде всего путем конфискации имевшегося у него золота. В 1512 году этого удачливого конкистадора заменили в связи с тем, что многолетняя тяжба, начатая Христофором Колумбом за отстаивание его привилегий по соглашению с короной, завершилась частичной победой его семьи, которая предусматривала совершение всех основных назначений в Индиях старшим сыном Адмирала Диего Колумбом.
Однако король Фердинанд решил подтвердить свое расположение к Понсе де Леону, предоставив ему лицензию на открытие новых земель, ущемив тем самым одновременно интересы семьи Колумбов путем отказа в этой грамоте брату Адмирала Бартоломео. Отставной губернатор в том же году получил приглашение короля прибыть ко двору в Испании. Там ему была вручена грамота на обнаружение и завоевание «острова Бимини», который предположительно был расположен среди архипелага Багамских островов и главным достоинством которого помимо ожидаемых богатств по рассказам индейцев и вторившим им европейцам был Фонтан Юности.
3 марта 1513 года флотилия Понсе де Леона в составе трех каравелл вышла из залива Аняско столь дорогого ему Пуэрто-Рико и направилась на северо-запад к Багамским островам. Среди ее пассажиров было и несколько колонистов с женами, рассчитывавшими устроиться на поселение в новой земле. После 10 дней пути каравеллы достигли первого острова, открытого Колумбом в Новом Свете и названного им Сан-Сальвадор, а 3 апреля, уже пройдя ряд других островов, они оказались перед очень зеленым и плоским незнакомым берегом со множеством прекрасных рощ. Каравеллы в тот момент находились где-то между сегодняшними Сейнт-Огустин и мысом Канаверал. Испанцы приняли открытую ими землю за цветущий и благоухающий тропическими ароматами остров, а поскольку они обнаружили его в пасхальный испанский праздник Воскресения, который они тогда называли Паскуа Флорида (Пасха Цветения), новой земле присвоили это имя, в коротком варианте — Ла Флорида.
В тот же день экипажи высадились на берег в небольшом заливе и были потрясены невероятной буйной растительностью и обилием цветов. Здесь Понсе де Леон совершил традиционную церемонию вступления во владения открытой им землей от имени испанской короны, а затем приступил к поиску возможных ценностей и Фонтана Юности. После восьми дней безрезультатных исследований, когда не удалось увидеть ни одного местного обитателя, глава экспедиции решил двинуться вдоль берега на север, но, оказавшись перед сильным встречным течением, снова повернул на юг. Однако вскоре на этом направлении каравеллы попали в столь мощное встречное течение, что их стало относить назад даже при довольно значительном попутном ветре. Брошенные якоря едва удерживали парусники на месте, а одна из бригантин была унесена потоком в открытое море и пропадала два дня в попытках обойти встречный поток обходом вдали от берега, что ей в конечном счете и удалось.
Через несколько дней по пути продвижения с каравелл заметили на берегу индейские хижины, и испанцы решили высадиться в плоскодонной лодке, но поджидавшие их местные жители тут же попытались ее захватить, что вызвало вооруженное столкновение, которое закончилось без серьезных потерь для обеих сторон. На следующий день плавание было продолжено, но шло оно очень медленно из-за неутихавшего мощного встречного течения и частых остановок в местах поселений индейцев для выяснения наличия у них драгоценностей и существования заветного источника. Но ни того, ни другого так и не обнаруживалось. Вместо всего этого было открыто чрезвычайно важное морское течение, которое впоследствии стало служить основной морской трассой для испанских и других судов для возвращения в Европу и которое в дальнейшем получило название Гольфстрим.
Борясь с этим течением почти целый месяц, каравеллы прошли от места первой высадки до самой южной оконечности Флориды и, обогнув цепь ее коралловых рифов, 3 июня начали двигаться вдоль побережья на север в водах Мексиканского залива. На западной стороне Флориды у испанцев произошло несколько столкновений с туземцами, но там же им повстречался один индеец, который говорил по-испански, овладев им, по всей вероятности, во время пребывания на Эспаньоле. Он стал переводчиком Понсе де Леона и очень выручал в общении с местным населением. Убедившись в бесполезности продолжения дальнейших поисков драгоценностей и Фонтана Юности во Флориде, 14 июня 1513 года капитан разворачивает каравеллы в обратный путь. Однако вместо того, чтобы следовать более логичному курсу через Багамы, де Леон по каким-то соображениям выбирает юго-западный маршрут, делает остановку на оказавшемся по пути острове Тортуга и затем 26 июня выходит к берегу полуострова Юкатан, который он тоже принял за остров и назвал его Беимини по сходству с названием искомого по королевскому указу острова. Он оказался его первооткрывателем.
Обследования этих новых мест тоже не дали каких-либо интересных для экспедиции результатов, и ее руководитель решает продолжить поиски на Багамских островах. Теперь Понсе де Леон поднимается к Флоридскому проливу между Кубой и Флоридой и становится первым европейцем, который использует Гольфстрим для выхода в Атлантику из Карибского моря. Проведя некоторое время среди Багамских островов в безрезультатных поисках, де Леон оставляет для продолжения исследований одну из каравелл, а с остальными 10 октября возвращается в Пуэрто-Рико. После возвращения в Испанию в 1514 г. он представил королю доклад о своем плавании вместе с существенным количеством золота, собранного им в Пуэрто-Рико. В ответ Фердинанд предоставляет ему грамоту на создание колоний на открытых им «островах» Флорида и Бенини.