Член партии большевиков с 1898 года, Герой Социалистического Труда Ф.Н. Петров, рассказывая о Трилиссере, писал 16 августа 1963 года в газете «Правда»:
«Большую роль в росте его революционного сознания сыграли брат В.И. Ленина — Д.И. Ульянов и Р.С. Землячка, создавшие в 1901 году в Одессе искровскую организацию. В неё вступил и приехавший сюда после окончания астраханского городского училища Трилиссер. Скоро последовало и первое боевое крещение: арест и ссылка в Астрахань».
В 1901 году Меер вступил в члены Южной революционной группы социал-демократов. В том же году был арестован за революционную деятельность и выслан под гласный надзор полиции по месту рождения — в Астрахань. Здесь 19-летний революционер помогает в организации подпольной типографии, руководит рабочими кружками.
Весной 1904 года Меер Трилиссер по заданию ЦК РСДРП объезжает ряд городов Урала с целью создания единого СреднеУральского комитета РСДРП. Его снова арестовывают, заключают в пермскую, а затем, с апреля 1905 года, переводят в астраханскую тюрьму. Однако вскоре Трилисеру удается тайно уехать в Самару, а оттуда — в Казань, где он, как и в Самаре, избирается в состав городского комитета РСДРП.
Во время революции 1905 года Трилиссер находился в Казани, где вел революционную пропаганду среди военнослужащих Казанского гарнизона. Затем по указанию ЦК партии большевиков был направлен в Петербург, где избран членом Петербургского комитета РСДРП. Одновременно работал в военном комитете ЦК РСДРП, где руководил финляндской военной организацией партии. Являлся одним из организаторов Первой конференции военных и боевых организаций РСДРП в Таммерфорсе (Тампере), состоявшейся в ноябре 1906 года. Конференция создала бюро военных и боевых организаций партии, в состав которого вошел и Трилиссер. Он руководил восстанием военных моряков в Свеаборге.
Вскоре жандармы снова напали на след Трилиссера. В августе 1907 года он был арестован царской полицией, препровожден в Шлиссельбургскую крепость для особо опасных преступников и около двух лет находился под следствием.
В ходе следствия было установлено, что в декабре 1906 года он организовал побег с гарнизонной гауптвахты города Выборга около сотни революционно настроенных солдат и матросов, содержавшихся там в ожидании суда за участие в вооруженном восстании.
Вначале жандармским управлением были получены сведения, что организатор побега заключенных проходит по делам охранки под псевдонимами «Анатолий», он же «мещанин Стольчевский», он же «Капустянский», «Мурский» и «Павел-очки», а также приметы молодого человека: «среднего роста, еврейского типа, черные волосы, пользуется пенсне, одевается в черное пальто, под которым носит косоворотку синего цвета».
Вскоре подлинные фамилия и имя революционера были выявлены. В донесении жандармского полковника Яковлева в департамент полиции, помеченном: «Весьма нужное. Совершенно секретное», сообщалось, что «организатор побега — главный руководитель финлядской военной организации РСДРП(б), уроженец Астрахани Михаил (Меер) Трилиссер».
В 1910 году Трилиссер был приговорен к восьми годам каторжных работ.
Предоставим вновь слово Ф.Н. Петрову:
«Мы, каторжане Шлисссельбургской крепости, восхищались его мужеством и стойкостью, с которой он переносил жестокие условия этого страшного царского застенка».
В ноябре 1914 года Трилиссер был освобожден из заключения в крепости и отправлен на вечное поселение в Сибирь.
После Февральской революции 1917 года Трилиссер был амнистирован и переехал в Иркутск. Там он работает редактором местной газеты «Голос социал-демократа», а затем по решению партии возглавляет военную организацию Иркутского комитета большевиков. В марте 1917 года назначается секретарем Иркутского совета, в октябре того же года на 1-м Общесибирском съезде
Советов избирается членом ВЦИК Центросибири и одновременно становится членом губкома РСДРП(б).
С победой Октябрьской революции Трилиссер принимает активное участие в установлении советской власти в Сибири. Он входит в состав Оперативного штаба частей Красной гвардии Иркутска, а затем становится во главе местных органов ЧК. Организует борьбу с контрреволюцией и саботажем, участвует в подавлении юнкерского мятежа в Иркутске в декабре 1917 года.
После мятежа чехословацкого корпуса и военного переворота, осуществленного летом 1918 года адмиралом Колчаком, в Сибири ликвидируется советская власть и устанавливается белогвардейская диктатура. Трилиссер вместе с другими революционерами-болыпевиками уходит в подполье и переезжает на Дальний Восток, в город Благовещенск. Там он входит в состав коллегии советского военного комиссариата по Восточной Сибири и Забайкалью.
С образованием в 1921 году буферного государства — Дальневосточной республики (ДВР) — Трилиссер назначается комиссаром по Амурской области, избирается членом Дальневосточного бюро РКП(б) и входит в руководящий состав Государственной политической охраны (ГПО) ДВР, выполнявшей функции контрразведки этой буферной республики. В рамках ГПО он создает первую на советском Дальнем Востоке специальную шифровальную службу для связи с Москвой и начинает формировать разведывательный агентурный аппарат.
Вскоре в центральный аппарат ВЧК в Москве из Дальневосточной республики начинают постоянно поступать шифрованные телеграммы о служебных переговорах Трилиссера с командованием Красной Армии, действовавшей против взбунтовавшегося чехословацкого корпуса и японских воинских подразделений, о планах Японии, США и белогвардейцев на Дальнем Востоке. Приведем одно из сообщений Трилиссера в Центр того периода:
«Получил информацию, что японское командование выдвигает вопрос о мирных переговорах. Местом встречи предполагается Харбин. Противник поспешно отступает, взорвав водокачку и разобрав железнодорожные пути. Нельзя ли получить аэроплан для ведения разведки?»
Сведения, получаемые от Трилиссера, представляют интерес не только для ВЧК, но и для Народного комиссариата по иностранным делам. Нарком Г.В. Чичерин шлет ему телеграмму, в которой, в частности, говорится: «Ваша энергичная деятельность и принятые меры всецело находят одобрение и решительную поддержку центрального правительства».
После изгнания интервентов с советского Дальнего Востока Трилиссер избирается секретарем Амурского обкома партии и одновременно является редактором газеты «Амурская правда». В марте 1921 года в качестве делегата от коммунистов Забайкалья он участвует в работе X съезда РКП(б), провозгласившего новую экономическую политику (НЭП) и создавшего условия для перехода большинства крестьянства на сторону большевиков.
В последние дни работы съезда Трилиссеру предложили занять должность заведующего Дальневосточным отделом Исполкома Коминтерна. Однако проработал он на этой должности всего несколько месяцев.
Уже в августе 1921 года с Трилиссером встретился Дзержинский и предложил ему перейти на работу в ВЧК, в Иностранный отдел. Трилиссер, имевший опыт агентурной работы на Дальнем Востоке, согласился. Он был назначен начальником закордонной части Иностранного отдела ВЧК.