Неизвестно, что делал Колумб в 1488–1491 годы. Вероятнее всего, он жил в это время в Кордове. В 1491 году Колумб опять появляется в монастыре Рабида и через настоятеля знакомится с Мартином Алонсо Пинсоном, опытным моряком и влиятельным палосским корабелом. Одновременно укрепляются связи Колумба с королевскими финансовыми советниками, севильскими купцами и банкирами. В конце 1491 года проект Колумба снова рассматривает комиссия, причем в ней наряду с богословами и космографами принимают участие видные юристы. И на этот раз проект отвергнут — притязания Колумба сочли чрезмерными. Король и королева присоединились к решению, и Колумб направился во Францию. В этот момент к Изабелле явился Луис Сантахель, глава крупнейшего торгового дома, ближайший финансовый советник королей, и убедил ее принять проект, обещая ссуду для снаряжения экспедиции. За Колумбом послали гонца, который догнал его недалеко от Гранады и проводил ко двору. 17 апреля 1492 года Фердинанд и Изабелла подписали проект договора Колумба. 30 апреля король и королева официально подтвердили пожалование Колумбу и его наследникам титула дон и, в случае удачи экспедиции, титулов адмирала, вице-короля и губернатора новых территорий, а также право получения жалования по этим должностям, десятой доли чистого дохода с новых земель и право разбора уголовных и гражданских дел.
Но щедрые на титулы и обещания правители Кастилии затраты на экспедицию свели до минимума: Колумбу предоставили всего два корабля, а их экипажи набрали из каторжников. При этом один из кораблей, — «Пинта» — принадлежал Пинсону, и снарядил он его за свой счет; денег на третий корабль он дал Христофору в долг, чтобы Колумб мог внести свой вклад по договору. Команда флотилии состояла из 90 человек. Христофор Колумб назвал свой корабль «Санта-Мария». Это было, по его словам, плохое судно, непригодное для открытий. Капитаном «Пинты» стал Мартин Алонсо Пинсон, а капитаном третьего корабля — младший брат Пинсона, Винсенте Яньес. Корабль назывался «Санта-Клара», но в историю экспедиции вошел как «Нинья» (прозвище каравеллы от испанского «детка»).
3 августа 1492 года Колумб вывел корабли из гавани. Так началась его первая экспедиция. В ее ходе нога европейца впервые ступила на острова Карибского моря — Гуанахани (один из Багамских островов), который Колумб назвал Сан-Сальвадором, Эспаньолу (Гаити), Хуану (Куба). Этим путешествием начата экспансия Испании в Новый Свет. Однако Христофор Колумб считал эти новые земли Восточной Азией — окрестностями Китая, Японии или Индии. Поэтому в дальнейшем эти открытые Колумбом территории европейцы называли Вест-Индией, то есть «Западной Индией» — ведь к этой «Индии» нужно было плыть на запад, в противовес собственно Индии, которая именовалась Ост-Индией, или «Восточной Индией».
Через полтора месяца плавания на пути экспедиции стали появляться пучки зеленых водорослей, которых становилось все больше. Через это странное водное пространство корабли шли три недели. Так было открыто Саргассово море. Мореплаватели посчитали, что они проскочили Японию, и поменяли курс на юго-запад. В 2 часа ночи 12 октября 1492 года Родриго де Триана, вахтенный матрос с «Пинты», шедшей впереди флотилии, закричал, что вдали видна земля. Так была открыта Америка.
Две недели Колумб постепенно продвигался на юг, открывая все новые острова из состава Багамских. Здешние жители носили одежду из хлопковой пряжи. В их домах испанцы впервые увидели гамаки. 28 октября 1492 года Колумб высадился на северо-востоке Кубы. Общаясь с местными жителями, Колумб решил, что находится на одном из полуостровов Восточной Азии. Однако ни золота, ни пряностей, ни крупных городов испанцы не нашли. Дома жителей были построены из древесных ветвей и тростника, возделывали они хлопок, картофель, табак и маис. Полагая, что достиг самой бедной части Китая, Колумб решил повернуть на восток, где, по его представлениям, лежала более богатая Япония. 6 декабря была открыта Эспаньола.
«Нинья» и «Пинта» возвратились в Испанию 15 марта 1493 года («Санта-Мария» села на рифы). Колумб привез с собой туземцев, которых назвали индейцами, немного золота, невиданные ранее в Европе растения, плоды и перья птиц.
Успех экспедиции помог собрать средства на новую. Вторая флотилия Колумба состояла уже из 17 судов. Флагман — «Мария-Галанте» (водоизмещение двести тонн). По разным данным, экспедиция состояла из 1500–2500 человек. Среди них были уже не только моряки, но и священники, чиновники, служилые дворяне, придворные. С собой члены экспедиции везли ослов и лошадей, крупный рогатый скот и свиней, виноградную лозу, семена сельскохозяйственных культур — в общем, все необходимое для организации постоянной колонии.
В ходе экспедиции был проложен наиболее удобный морской путь в Вест-Индию. Полностью покорена Эспаньола, заложен город Санто-Доминго и начато массовое истребление местного населения. Открыты Малые Антильские и Виргинские острова, Пуэрто-Рико и Ямайка, почти полностью исследовано южное побережье Кубы. При этом Колумб продолжал считать, что находится в Западной Индии.
Тем временем испанская королевская чета, обнаружив, что доходы от Эспаньолы (немного золота, меди, ценного дерева и несколько сотен рабов, направленных в Испанию Колумбом) незначительны, разрешила всем подданным Кастилии переселяться на новые земли, рассчитываясь с казной золотом. В апреле 1495 года испанские правители разорвали отношения с Колумбом, и право снабжать «Индии» до 1498 года получил Америго Веспуччи. Фактически он заключил контракт на снабжение третьей экспедиции Колумба. Успех предприятия Колумба внушил Америго мысль оставить торговое дело, чтобы познакомиться с новооткрытой частью света.
В июне 1496 года Христофор Колумб вернулся в Испанию отстаивать свои права. Он предоставил документ, согласно которому он действительно достиг Азиатского материка (хотя на самом деле это был остров Куба, но Колумб-то считал, что это Индия), заявил, что в центре Эспаньолы он открыл чудесную страну Офир, где когда-то добывалось золото для библейского царя Соломона. Кроме того, Колумб предложил направлять в новые земли не вольных поселенцев, а уголовных преступников, сокращая им наполовину срок наказания. Последнее предложение не могло не найти отклика у правящих кругов, поскольку, с одной стороны, избавляло Испанию от нежелательных элементов, снижая расходы на их содержание в тюрьмах, а с другой стороны, — обеспечивало освоение открытых земель отчаянными сорвиголовами.
С величайшим трудом Колумбу удалось добыть средства на снаряжение третьей экспедиции, далеко не такой внушительной, как вторая — шесть небольших кораблей с командой около 300 человек. 30 мая 1498 года флотилия вышла из устья Гвадалквивира. У острова Йерро адмирал разделил флотилию — три корабля он послал прямо к Эспаньоле, три других повел к островам Зеленого Мыса. Оттуда он взял курс на юго-запад, намереваясь достичь линии экватора и далее следовать к западу, до тех пор, пока остров Эспаньола не останется к северу. 13 июля, по определению адмирала, корабли достигли 5 градусов северной широты. Здесь ветер стих и начался такой зной, что казалось — сгорят и корабли, и люди на них. Штиль продолжался более недели, но 22 июля подул попутный ветер, и адмирал решил следовать все время на запад на линии Сьерра-Леоне, пока не откроется земля. 31 июля матрос Алонсо Перес с мачты адмиральского корабля увидел на западе землю, похожую на три скирды или три холма. Это был большой остров, и Колумб дал ему имя Тринидад — Троица.