Гиппократ не рад. Путеводитель в мире медицинских исследований - читать онлайн книгу. Автор: Ирина Бодэ cтр.№ 26

Также исследователи должны заранее определить, каким образом будет производиться сбор данных. В идеале, конечно, чтобы это происходило незаметно для участников исследования, однако этот вариант далеко не всегда подходит, особенно если речь идёт о тех случаях, когда необходим сбор анкетных данных о количестве выкуренных сигарет, принятых таблеток, приёмах пищи, настроении, самочувствии и так далее.

Давайте разберём пару РКИ, результаты которых были опубликованы в журнале The New English Journal of Medicine. В нашу задачу не входит сейчас анализ того, насколько эти данные верные или неверные, правильные или неправильные, применимые на конкретно вас и ваших родственниках или нет. Наша задача – разобраться в структуре и обсудить некоторые особенности реальных клинических испытаний. Одно из исследований было опубликовано в 2004 году, тогда как второе – в 2018-м. Посвящены они пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но цели у этих исследований совершенно разные.

Начнём с исследования, которое было опубликовано в 2004 году^[74] и называется «Интенсивное и умеренное снижение уровня липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов». Как известно, высокий уровень холестерина («плохого» холестерина!) связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также является важнейшим фактором риска. В связи с этим снижение высокого уровня такого «плохого» холестерина в крови – это один из способов уменьшить шансы развития сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшить вероятность летального исхода и вообще жить без страданий. Статины – это лекарства, которые как раз снижают уровень холестерина. Они довольно давно применяются в терапии. К ним мы вернёмся ещё чуть позже и обсудим более подробно в следующей главе.

Исследователи говорят о том, что в предыдущих статьях указывалось, что терапия, которая снижает уровень холестерина, снижает риск смерти и сердечно-сосудистых событий вне зависимости от того, есть ли у пациентов ишемическая болезнь сердца, да и вообще статины показали себя просто прекрасно. Однако было не совсем понятно, приведёт ли дальнейшее снижение уровня липидов к какому-то значимому и полезному клиническому исходу. В связи с этим и было проведено исследование PROVE IT-TIMI 22. В исследование было включено 4162 пациента из 349 исследовательских центров в 8 странах в период с ноября 2000 года по декабрь 2001 года. Все эти пациенты должны были отвечать довольно строгим критериям включения и, напротив, не отвечать критериям исключения.

Исследование интересно тем, что оно является не совсем обычным РКИ. Пациентов случайным образом распределили на две группы в отношении 1:1, чтобы они получали 40 мг одного препарата, правастатина, или 80 мг второго препарата, аторвастатина, причём назначали их особым образом. Такой вид исследований называется double-blind double-dummy. Это означает, что в исследовании использовалось по сути две рандомизации. Они применяются в тех случаях, когда схемы лечения нельзя сделать одинаковыми. Например, схема 1 подразумевает приём лекарства А и пустышку, похожую по цвету, запаху и другим характеристикам на лекарство В, но не содержащую активного вещества. Тогда схема 2 будет подразумевать приём лекарства В и пустышки, которая похожа по всем характеристикам на лекарство А, но которая при этом не будет содержать ни грамма активного вещества лекарства А.

Особый интерес это исследование представляет в связи с тем, как здесь описаны конечные точки. Исследователи чётко описывают, что именно они понимали под инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией:

• Инфаркт миокарда определялся наличием симптомов, свидетельствующих об ишемии или инфаркте, либо с электрокардиографическим подтверждением (…), либо с сердечным маркером, подтверждающим диагноз, согласно стандартному определению TIMI и Американской коллегии кардиологов.

• Нестабильная стенокардия была определена как ишемический дискомфорт в покое в течение не менее 10 минут, который сопровождался повторной госпитализацией в сочетании с одним из следующих параметров: …

Таким образом, исследователи чётко описывали данные, необходимые для чёткого понимания результатов любым медицинским специалистом.

Затем в статье идёт указание того, как именно происходил статистический анализ, кто им занимался, а также говорят о том, у кого был доступ к полученным данным. Далее следуют разделы результатов и дискуссии. В общем и целом, авторы делают вывод о том, что пациентам, недавно перенёсшим острый коронарный синдром, интенсивная схема приёма статинов обеспечила лучшую защиту, чем стандартная схема, то есть наблюдалась польза от дальнейшего лечения и продолжения снижения уровня «плохого» холестерина до уровней, меньше целевых значений.

Второе исследование было опубликовано в 2018 году^[75] и называется «Рандомизированное исследование эпинефрина при остановке сердца вне больницы». Эпинефрин – это второе название адреналина, одного из основных гормонов надпочечников. Однако в качестве лекарства он широко применяется в клинической практике при аллергических реакциях немедленного типа, астме, передозировке некоторыми препаратами и вообще при необходимости выведения пациента из острого состояния, которое угрожает жизни, в частности, при остановке сердца. Применение адреналина вне больницы вызывает много вопросов относительно безопасности, поэтому было инициировано такое вот плацебо-контролируемое исследование. Таким образом, РКИ могут (да и должны, в принципе) проводить не только для регистрации какого-либо препарата, но и в дальнейшем. При этом вовсе не обязательно относить исследование к какой-либо фазе.

Всего в исследовании участвовало 8014 пациентов, у которых была зафиксирована остановка сердца вне больницы. 4015 пациентов лечили парентеральным введением адреналина (то есть минуя желудочно-кишечный тракт), а 3999 – плацебо с физраствором, а также оказывали им сопутствующую медицинскую помощь. Затем за пациентами наблюдали, а конечной точкой являлась выживаемость пациентов в течение 30 дней. Также исследователи отдельно приводят ссылки на протокол испытания, который был опубликован ранее в том же журнале. Отмечается, что данный протокол был утверждён всевозможными комиссиями, в числе которых был и комитет по этике. Все эти данные по этичности приводят для того, чтобы научное сообщество было уверено в том, что исследование проводилось в соответствии с международными правилами, не было совершено никаких противоправных действий. Ну и вообще все исследования должны отвечать общепринятым правилам гуманизма.

Далее исследователи приводят непосредственные результаты своих исследований, которые говорят в пользу применения адреналина по определённым показателям, а также приводят информацию о финансировании, аффилиациях авторов (то есть где они работают и к какой организации относятся), а также приводят дополнительную информацию.

* * *

Таким образом, с учётом всего вышесказанного можно сделать вывод о том, что РКИ не зря считаются золотым стандартом всех исследований. Это большие и трудоёмкие исследования, требующие больших затрат как человеческих, так и материальных ресурсов.

Как мы уже обсуждали, лекарства должны всегда чем-то регулироваться. Всегда есть куча надзорных органов, которые определяют, где, когда и зачем можно и нельзя продавать лекарства. Самый известный такой орган, конечно, FDA, однако несмотря на весь его авторитет, он является далеко не единственным. В каждой стране мира существуют свои регулирующие органы, которые занимаются схожими вопросами. Кроме того, иногда случается так, что исследования фазы IV показывают, что препарат недостаточно безопасен в долгосрочной перспективе, и тогда надзорные органы могут запретить его производство.