В апреле 1900 г. Лопухин, ставший к этому времени надворным советником, переводится прокурором Санкт-Петербургского окружного суда. Министр внутренних дел Сипягин предлагает ему оставить Министерство юстиции и занять должность вице-директора Департамента полиции, однако Лопухин отклоняет это предложение, поскольку методы работы тогдашнего главы политического сыска Зволянского шли вразрез с его убеждениями, представлявшими собой смесь либерализма и юридического формализма. 1 февраля 1902 г. Лопухин был назначен исправляющим должность прокурора Харьковской судебной палаты. На новом месте службы он достаточно быстро провел следствие об аграрных волнениях, когда туда приехал новый министр внутренних дел Плеве, назначенный на этот пост после убийства террористами Сипягина, то сделал обстоятельный доклад о причинах и ходе волнений. «Мое мнение, – рассказывал впоследствии об этой беседе Лопухин, – сводилось к тому, что пережитые Полтавской и Харьковской губерниями погромы помещичьих усадьб нельзя было рассматривать как явления случайные, что они представляются естественными результатами общих условий русской жизни: невежества крестьянского населения, страшного его обнищания, индифферентизма властей к духовным и материальным его интересам и, наконец, назойливой опеки администрации над народом, поставленной взамен охраны его интересов законом». По его мнению, предотвратить революцию могли не репрессии, а реформы в духе «полицейского социализма» Зубатова в общероссийском масштабе.
Как это ни странно звучит, но консерватору Плеве пришелся по душе либерализм Лопухина, и вскоре он предложил ему возглавить Департамент полиции. По мнению некоторых современников, подобным неожиданным жестом новый министр пытался заручиться симпатиями либеральных кругов. Что же касается Лопухина, то он полагал, что Плеве одобряет его программу либеральных мероприятий, при помощи которых он собирался нейтрализовать революционное движение и для ее реализации согласился возглавить политический сыск, отлично понимая при этом свою непригодность к работе в этой специфической сфере. По словам Лопухина, он получил от Плеве разрешение ограничить процедуры политических расследований строгими рамками закона, положить конец «административным» мерам воздействия и подвергать задержанных лишь наказаниям, предусмотренным юридическими нормами. При этом министр якобы пообещал отменить указ от 14 августа 1881 г., предоставлявший особые полномочия местным властям при задержании лиц, подозреваемых в революционной деятельности. Если подобные обещания и были даны, то они так и остались пустыми словами. Публично Плеве заявлял, что ожидает от Лопухина более строгого следования букве закона, а в личных беседах ему объяснял, что его идеи преобразований наталкиваются на решительное сопротивление Николая II. Назначение Лопухина директором Департамента полиции с одновременным производством в статские советники состоялось в мае 1902 г., а через полгода он признавался своему шурину князю С.Д. Урусову, что Плеве его предал. Тем не менее даже окончательно убедившись в том, что его непосредственный начальник и не собирается проводить никаких перемен, в отставку со своего поста Лопухин не подал – карьера была важнее либеральных убеждений.
Не успел Лопухин занять кресло директора Департамента полиции, как ему пришлось ознакомиться с целым рядом докладных записок начальника Особого отдела Л.А. Ратаева. Опытный сыщик, работавший в этом ведомстве с момента его основания, бил тревогу: «Революция идет вперед, захватывает все более и более широкие слои общества, изобретает новые формы: правительство же пользуется для противодействия ей все теми же старыми способами, пригодными быть может лет сто назад...» Полиция бессильна противостоять росту революционного движения в Российской империи. Ратаев называет конкретную причину этого бессилия: «Существует масса полиции: общая, земская, сыскная, секретная, политическая, железнодорожная – все они в лучшем случае друг другу только мешают, а подчас и противодействуют и нет ответственного лица, которое бы их объединяло, руководило их действиями и направляло к общей цели». Аналогичный разлад, считал Ратаев, существовал и между полицейской и административной властью. В преодолении всех этих негативных явлений Ратаев и видел назревшую реформу полиции. Однако новый директор Департамента полиции не внял этим советам и предупреждениям.
Полностью проигнорировав мнение профессионала, Лопухин начал реформу полиции на свой лад. В первую очередь, уже в июле 1902 г., сместил с поста заведующего заграничной агентурой Рачковского, занимавшегося ею почти 20 лет и немало преуспевшего на этом поприще, но имевшего в глазах нового начальника один существенный недостаток – привычку принимать на месте ответственные решения, а не ждать в быстро меняющейся ситуации подробных директив из Петербурга. Для обеспечения дисциплины и законности, к которой был привержен глава политического сыска, он провел кадровые чистки и перестановки в подведомственных ему учреждениях. Своего старого знакомого по Москве Зубатова назначил начальником Особого отдела и передал основные полицейские функции силам безопасности под его руководством для обеспечения строжайшей законности в ведении политических дел. Зубатову приказал назначать начальников охранных отделений из молодых жандармов, ранее в полиции не служивших – директор Департамента полиции считал, что от них он скорее добьется выполнения своих требований о строгом соблюдении законности. Значительное увольнение старых кадров и приток на руководящие посты неопытных новичков существенно снизили эффективность работы государственной безопасности, что было губительно в условиях нарастания революционного движения. В борьбе с последним Лопухин сделал ставку на развитие секретной агентуры внутри антиправительственного лагеря. Впоследствии на суде он заявил: «В России, при существовании революционных организаций, полиции обойтись без агентуры совершенно невозможно, для меня весь вопрос сводился к тем границам, в которых агентура может существовать и действовать». Очерчивая эти границы, в директиве 1903 г. он предписал начальникам местных охранных отделений уделить «особое внимание... тому, чтобы агенты не участвовали в политических преступлениях». Каким образом секретные агенты полиции, вступив в подпольную организацию (что уже само по себе было политическим преступлением), должны были, не вызывая подозрения остальных революционеров, уклоняться от активной в ней деятельности и при этом регулярно поставлять в охранные отделения требуемую информацию, – это, похоже, было известно одному только витающему в юридических абстракциях директору Департамента полиции. Тем не менее на этот свой проект Лопухин менее чем за три года своего руководства политическим сыском истратил громадную по тем временам сумму в 5 млн рублей, практически полностью истощив финансовые средства Департамента полиции непосредственно перед началом революции.
Нечего и говорить, что дела Департамента полиции шли все хуже и хуже. Летом 1903 г. в Одессе вспыхнула стачка, перекинувшаяся на другие крупные центры юга России. Пикантность ситуации придавало то, что решающую роль в ее организации сыграл рабочий кружок, финансируемый Зубатовым, и это обстоятельство бросало тень на непосредственного начальника последнего. Для Плеве это событие стало формальным предлогом, чтобы отправить интриговавшего против него Зубатова в отставку, а непричастному к заговору против министра Лопухину удалось выкрутиться, обвинив местные власти в отсутствии «инициативы» в урегулировании отношений между рабочими и работодателями. 15 июля 1904 г. происходит убийство министра внутренних дел Плеве, которое организовал секретный агент охранки Е. Азеф, что, разумеется, не красило директора Департамента полиции, оказавшегося неспособным защитить жизнь своего непосредственного начальника. 6 декабря 1904 г. А.А. Лопухин подает в Комитет министров записку о развитии революционного движения в стране, где указывает, что «борьба с крамолой одними только полицейскими методами была бессильной». Очередным результатом экспериментов с «полицейским социализмом» стало Кровавое воскресенье 9 января 1905 г. в Петербурге, с которого началась Первая русская революция. Организатором и руководителем этой нелегальной демонстрации был поп Гапон, связь которого с Зубатовым и Лопухиным была отлично известна в правительственных сферах. Последней каплей, переполнившей чашу монаршего терпения, стало организованное все тем же Е. Азефом убийство 4 февраля 1905 г. московского генерал-губернатора великого князя Сергея Александровича, дяди Николая II. Для Лопухина дело осложнилось тем, что незадолго до этого его просили усилить охрану великого князя, но растративший средства своего ведомства на секретную агентуру директор Департамента полиции ответил отказом. На очередном докладе императору министра внутренних дел Николай II выразил ему обоснованное недовольство работой Департамента полиции, и его тогдашнему директору больше ничего не оставалось, как подать в отставку, что он и сделал 4 марта 1905 г.