Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги? - читать онлайн книгу. Автор: Майкл Кордингли cтр.№ 59

Страница

ВИЧ-1 циркулировал среди населения Западной Африки в течение многих десятилетий до того, как разразилась эпидемия 1981 года. Все это время тлел оставшийся незамеченным зооноз, однако события, приведшие в конце концов к взрыву, стали предметом интенсивного изучения и обсуждения. В своей книге «Происхождение СПИДа» Жак Пепен (Pepin, 2011) убедительно показывает, что причины возникновения эпидемии заключались в социальных и политических изменениях, имевших место в колониальной Западной Африке. Учреждение городской торговли и строительство колониальных административных центров в африканских городах создали центры притока рабочей силы. Леопольдвиль быстро стал самым населенным городом Бельгийского Конго. В городе, где жили многочисленные рабочие, оставившие семьи в деревнях, процветала проституция. Эти факторы сыграли свою роковую роль вкупе с организованными колониальными властями (с самыми лучшими намерениями) медицинскими кампаниями, в результате которых болезнь широко распространилась из-за повторного использования шприцев и игл. Все это лило воду на мельницу эпидемии. Разразилась буря. Длительный инкубационный период заболевания, отклонения от традиционных социальных норм, характерных для сельских районов Африки дали возможность вирусу за несколько десятилетий прочно утвердиться в человеческой популяции. Изменения в социальном поведении людей позволили возникнуть эпидемии, которая из своего эпицентра в Киншасе распространилась на весь мир.

Многие ученые в настоящее время активно прослеживают пути, приведшие вирус в США и во весь остальной мир. Эпидемиологические исследования и филогенетический анализ вирусных таксонов, отделенных друг от друга во времени и по географическому положению, позволили картировать ход развития пандемии (Gilbert et al., 2007). Пандемический штамм ВИЧ-1 М, названный подтипом В, вместе с инфицированным больным прибыл из Африки на Гаити, вероятно, в 1966 году. Несмотря на то что есть несколько свидетельств о нескольких передачах этого вируса вне Гаити, именно оттуда вирус попал в США, где и породил североамериканскую эпидемию. Интересно, что это, скорее всего, произошло уже в 1969 году. Вирус распространялся среди населения США больше десяти лет, оставшись незамеченным. Вероятно, вирус циркулировал среди гетеросексуалов до тех пор, пока не попал в мужскую гомосексуальную среду, то есть в группу повышенного риска. Здесь способ передачи оказался более эффективным, и возникший пандемический вирус начал распространяться быстрее и вскоре был замечен в гомосексуальных сообществах крупных городов США. Оттуда эпидемия распространилась по всему миру прямыми авиарейсами. Передающийся половым путем вирус, вызывающий длительно и бессимптомно протекающее заболевание и существующий в организме больного, является мощным средством распространения пандемии. Изменения поведения людей в Африке и в остальном мире создали благоприятные условия для вспышки этого зооноза.

До того как медицинской науке удалось создать арсенал направленных против ретровируса лекарств, диагноз ВИЧ-инфекции означал смертный приговор для ее жертвы. У некоторых больных прогрессирование от носительства до развернутой картины СПИДа протекало быстрее, чем у других, и только немногим счастливчикам удавалось долгое время держать инфекцию в узде (Yue et al., 2015). Есть убедительные доказательства того, что на исход инфекции влияют генетические особенности не только вируса, но и инфицированного человека, а также человека, передавшего вирус, – донора вируса (Alizon et al., 2010). Другими словами, не все инфицирующие нас вирусы устроены одинаково, и сами мы не равны в нашей способности противостоять инфекции. Главный конфликт между вирусом и его хозяином происходит на уровне клеточной антивирусной защиты и адаптивного иммунного ответа. При инфицировании вирусом гриппа битва между нашим адаптивным иммунным ответом и вирусом проявляется на уровне популяции возникновением новых эпидемических штаммов. Штаммы вируса гриппа, способные избегать иммунного ответа на свои антигены, получают селективные преимущества в своей способности инфицировать новых хозяев и порождать новые эпидемии. ВИЧ-1, напротив, столкнувшись с энергичным иммунным ответом, вызывает хроническую инфекцию, поддерживая одновременно высокий уровень репликации своего генома. Результирующее давление отбора на популяцию реплицирующихся вирусов требует, чтобы эволюция самого вируса в клетках хозяина играла ключевую роль в естественной истории инфекции у каждого отдельно взятого индивида. Эволюция антигенного состава вируса внутри хозяина, в ходе которой вирус всегда поворачивается к иммунитету измененным антигенным лицом, является главным способом ухода ВИЧ-1 от иммунного ответа. Эти мутанты имеют селективное преимущество, потому что мутации меняют иммуногенные эпитопы, малые фрагменты вирусных белков, которые распознаются и атакуются иммунной системой в попытке подавить вирусную инфекцию. Вирусы с изменчивыми эпитопами возникают часто, что позволяет им избегать воздействия специфических, уже существующих антител, хелперных Т-клеток или цитотоксических Т-лимфоцитов, этих бойцов адаптивного иммунитета. Белок вирусной оболочки ВИЧ-1, env, является истинным Протеем. Это не единственный вирусный белок, чья эволюция защищает вирус от иммунного ответа хозяина, но, определенно, он находится на передовой этого сражения. Этот белок служит главной мишенью нейтрализующих антител, а также мишенью клеточно-опосредованного иммунитета. В лонгитудинальном исследовании ВИЧ-инфицированных больных скорость прогрессирования болезни (измеряемая по уменьшению числа CD4-клеток) сравнивали с числом адаптивных мутаций белка env (Williamson, 2003). Стало ясно, что число CD4-клеток у больных с большей частотой мутаций избегания иммунного ответа в гене env снижается медленнее. Способность этих больных поддерживать высокий уровень антител, а значит, оказывать мощное селективное иммунологическое давление на вирус замедляла прогрессирование болезни.

Остов белка env составлен из консервативных участков и четырех гипервариабельных участков, один из которых, V3, является доминирующим антигенным эпитопом. Как мы уже видели, функционально значимые части env – части механизма проникновения в клетку – консервативны и по большей части инвариантны, но они скрыты от недремлющего ока иммунной системы. С другой стороны, вариабельные участки подставлены под удар иммунной системы и находятся под сильным положительным давлением отбора. Это подтверждается большой величиной отношения несинонимических и синонимических мутаций. Мутации эпитопов, являющихся мишенью иммунного ответа, быстро фиксируются в вирусной популяции метлой отбора, которая быстро заменяет последовательности-мишени последовательностями, не распознаваемыми иммунной системой хозяина. Было подсчитано, что одна новая адаптивная мутация фиксируется в белке env ВИЧ каждый 3,3 месяца (Williamson, 2003; Bar et al., 2012). Многие исследовательские группы внесли свой вклад в понимание механизмов избегания белком env иммунного ответа у больных в разные промежутки времени после инфицирования. Наблюдают последовательные изменения вируса, за которыми следуют изменения в иммунном ответе: за избеганием следует цикл подавления инфекции.

В одном недавно проведенном исследовании Бар с коллегами (2012) опубликовали подробный анализ трех ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых произошло изменение серологических показателей. Чувствительная методика секвенирования позволила авторам исследовать последовательности индивидуального генома самого первого вируса, которым был инфицирован каждый больной; опираясь на эти данные, авторы смогли вывести последовательность вирусного генома, который передавался между этими пациентами. Имея на руках эту информацию, авторы секвенировали индивидуальные вирусные геномы возникающих квазивидов, находящихся под давлением иммунологического отбора. В течение двух недель с момента изменения серологических показателей у пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела. Это был относительно слабый первичный антительный ответ, но эти антитела быстро отреагировали на появление избегающих мутаций в гене env. Детальная характеристика избегающих мутантных геномов у каждого больного показала, что существует целый набор различных путей ухода от иммунного ответа в последовательностях env. У одного больного иммунное избегание возникло вследствие мутаций в иммунодоминантной петле V3; у второго пациента наблюдали множественные мутации в домене V2, многие из которых касались гликозилирования белка; мутации у третьего больного происходили в наружном домене белка env. Ученые особо отметили очень быструю эволюцию мутаций иммунного избегания, несмотря на слабость давления первичного иммунного ответа. Это служит иллюстрацией того, что большая численность популяции, быстрота цикла репликации вирусов и оборот популяции вирусов могут использовать даже слабое давление отбора для оптимизации генома ВИЧ.

Страница